4260پ

Investigation of the interaction of Hypoxia inducible factor 1-alpha inhibitor, IDF-11774, with heat shock protein, HSP70, using molecular dynamics simulation and quantum chemistry calculations

دكتري تخصصي (Ph.D)

شيمي فيزيك

دانشگاه پيام نور اردكان

1399

1399/04/14

خوب

85ص.

دهستاني ، مريم

بهجت‌منش اردكاني ، رضا

67-71

IDF-11774, HSP70, Hypoxia, Molecular Dynamic Simulation, DFT

سلول‌ها با استفاده از مجموعه‌اي از پروتئين‌هاي شوك گرمايي (HSP70) در قبال آسيب يا مرگ سلولي از خود محافظت مي‌كنند. پروتئين‌هاي HSP70 نقش مهمي را در فرايندهاي متعددي همچون تاشدگي پروتئين ها، تجمع و انتقال آنها، عبور و مرور پپتيدها و پردازش آنتي‌ژن ها تحت تاثير شرايط محيطي ايفا مي‌كنند. كمبود اكسيژن در سلول سبب افزايش و تجمع اين پروتئين مي‌شود. زماني كه اندازه تومور‌هاي سرطاني به حد مشخص مي‌رسد با كمبود مواد غذايي و اكسيژن (هايپوكسي) مواجه مي‌گردند. پروتئين فاكتور هايپوكسي 1-آلفا (HIF-1α) در شرايط هايپوكسي فعال مي‌شود و مسئول انتقال اكسيژن به داخل سلول است. براي ورود اكسيژن به سلول نياز به يك تاشدگي در ساختار HIF-1α با اتصال به HSP70 است. با اتصال مهار كننده به آمينواسيدهاي درگير، HSP70 مي‌تواند مانع از ورود اكسيژن به درون سلول شود. ملكول 11774-IDF از نقطه نظر تجربي كانديداي مناسبي براي برهمكنش با آمينواسيدهاي HSP70 است. از دو گروه عاملي تري فلوئوروآزيرين و استيلن براي تاثير گذاري بيشتر بر روي 11774-IDF استفاده شده است. طبق نتايج بدست آمده 11774-IDF و مشتقات آن با آمينواسيدهاي HSP70 نظير 90TRP (تريپتوفان)، 68Phe (فنيل آلانين)، 59val (والين)و 261Arg (آرژنين) برهمكنش مي‌كند. در اين مطالعه نظري به بررسي برهمكنش بين IDF-11774 و مشتقات آن با فضاي فعال HSP70 پرداخته شده است. در اين كار تحقيقاتي، ابتدا تمامي ساختارها به صورت مجزا و درحالت كمپلكس با استفاده از نرم افزار Gauss view 5.0 رسم شدند، سپس ساختارهاي رسم شده با نرم افزار گوسين در سطح نظري M05-2X بهينه شدند تا بهترين ساختارها و انرژيها حاصل شود. توصيفگرهاي كوانتومي شامل انرژيهاي اوربيتالهاي مولكولي مرزي (ELUMO,EHOMO)، شكاف انرژي (ELUMO-EHOMO) ، سختي (η)، پتانسيل شيميايي (μ) و شاخص الكترون دوستي(ω) بااستفاده از نظريه تابعي چگالي(DFT) براي يافتن ميزان پايداري كمپلكسها، و همچنين خواص الكترون دوستي و هسته دوستي گونه ها مورد بررسي قرار گرفتند. تحليل اوربيتال پيوندي طبيعي (NBO) كمپلكسهاي IDF-11774 و مشتقات آن يا فضاي فعال HSP70 در سطح نظري M05-2X براي يافتن مقايسه پايداري برهمكنشهاي موجود در هر كمپلكس انجام شد. براي بررسي ماهيت برهمكنشهاي به وجود آمده در كمپلكسها از نظريه كوانتومي اتمها در مولكول استفاده شده است. جهت انجام اين محاسبات از نرمافزار-2000 AIM استفاده شد. با استفاده از شبيه‌سازي ديناميك مولكولي برهمكنش بين مكان‌هاي فعال HSP70 با مولكول IDF-11774 و مشتقات آن بررسي شد ونمودارهاي RMSD،R_g وRDF تحليل شد.

1401/10/10

70661